hormon estrogen

malik, ahmad, agus, tari ririn

PENDAHULUAN

Organisme multiseluler memerlukan mekanisme untuk komunikasi antar sel agar dapat memberi respon dalam menyesuaikan diri dengan lingkungan eksternal dan internal yang selalu berubah. Sistem Endokrin dan susunan saraf merupakan alat utama dimana tubuh mengkomunikasikan antara berbagai jaringan dan sel. Sistem saraf sering dipandang sebagai pembawa pesan melalui sistem struktural yang tetap.. Sistem Endokrin dimana berbagai macam hormon disekresikan oleh kelenjar spesifik diangkut sebagai pesan yang bergerak untuk bereaksi pada sel atau organ targetnya.

Gambar 1. Sistem Endokrin Manusia

Hormon (dari bahasa Yunani, όρμή: horman - "yang mengerakan") adalah pembawa pesan kimiawi antar sel atau antarkelompok sel. Hormon adalah senyawa yang secara normal dikeluarkan oleh kelenjar endokrin atau jaringan tubuh dan dilepaskan ke peredaran darah, menuju jaringan sasaran, berinteraksi secara selektif dengan reseptor khas dan menunjukkan efek biologis (Siswandono dan Soekardjo, B., 1995). Semua organisme multiselular, termasuk tumbuhan, memproduksi hormon. Hormon beredar di dalam sirkulasi darah dan fluida sel untuk mencari sel target. Ketika hormon menemukan sel target, hormon akan mengikat protein reseptor tertentu pada permukan sel tersebut dan mengirimkan sinyal. Reseptor protein akan menerima sinyal tersebut dan bereaksi baik dengan mempengaruhi ekspresi genetik sel atau mengubah aktivitas protein selular, termasuk di antaranya adalah perangsangan atau penghambatan pertumbuhan serta apoptosis (kematian sel terprogram), pengaktifan atau penonaktifan sistem kekebalan, pengaturan metabolisme dan persiapan aktivitas baru (misalnya terbang, kawin, dan perawatan anak), atau fase kehidupan (misalnya pubertas dan menopause). Pada banyak kasus, satu hormon dapat mengatur produksi dan pelepasan hormon lainya. Hormon juga mengatur siklus reproduksi pada hampir semua organisme multiselular.

Hormon dapat dikelompokkan menjadi dua, yaitu:

1. Hormon kelenjar, yaitu hormon yang dikeluarkan oleh kelenjar-kelenjar endokrin, seperti kelenjar adrenalin, pituitari, tiroid, pankreas, dan gonad.

2. Hormon jaringan, yaitu hormon yang dihasilkan oleh jaringan. Contoh: histamin, norefinefrin dan serotonin.

Pada hewan, hormon yang paling dikenal adalah hormon yang diproduksi oleh kelenjar endokrin vertebrata. Walaupun demikian, hormon dihasilkan oleh hampir semua sistem organ dan jenis jaringan pada tubuh hewan. Molekul hormon dilepaskan langsung ke aliran darah, walaupun ada juga jenis hormon - yang disebut ektohormon (ectohormone) - yang tidak langsung dialirkan ke aliran darah, melainkan melalui sirkulasi atau difusi ke sel target. Hormon merupakan mediator kimia yang mengatur aktivitas sel / organ tertentu. Dahulu sekresi hormonal dikenal dengan cara dimana hormon disintesis dalam suatu jaringan diangkut oleh sistem sirkulasi untuk bekerja pada organ lain disebut sebagai fungsi Endokrin. Ini bisa dilihat dari sekresi hormon Insulin oleh pulau β Langerhans Pankreas yang akan dibawa melalui sirkulasi darah ke organ targetnya sel-sel hepar.

Pada prinsipnya pengaturan produksi hormon dilakukan oleh hipotalamus (bagian dari otak). Hipotalamus mengontrol sekresi banyak kelenjar yang lain, terutama melalui kelenjar pituitari, yang juga mengontrol kelenjar-kelenjar lain. Hipotalamus akan memerintahkan kelenjar pituitari untu mensekresikan hormonya dengan mengirim faktor regulasi ke lobus anteriornya dan mengirim impuls saraf ke posteriornya dan mengirim impuls saraf ke lobus posteriornya.

Sumber hormon alami yang praktis biasanya dari hewan ternak misalnya sapi. Tetapi beberapa hormon karena khasnya sehinga yang berasal dari hewan tidak berfungsi untuk manusia seperti hormon pertumbuhan, FSH dan LH (luteinizing hormone). Cara lain untuk menghasilkan hormon alami dengan rekayasa genetik. Melalui rekayasa genetik, DNA mikroba dapat diarahkan untuk memproduksi rangkaian asam amino yang urutanya sesuai dengan hormon manusia yang dinginkan. Analog hormon adalah zat sintetis yang berkaitan dengan reseptor hormon. Analog hormon sangat mirip dengan hormon alami dan sering kali fungsi klinisnya lebih baik dari pada hormon alaminya sebab mempunyai beberapa sifat yang lebih menguntungkan. Misalnya estradiol adalah hormon alami yang masa kerjanya sangat pendek, sedangkan etinilestradiol adalah analog hormon yang masa kerjanya lebih panjang.

Hormon dapat dibagi menjadi 6 golongan yaitu :

1. Hormon androgen dan sintetisnya /testoteron

Hormon testoteron adalah zat androgen utama, yang disintesis dalam testis, ovarium dan anak ginjal. Sintesis testosteron diregulasi oleh FSH dan LH dari hipofisis yang juga menstimulasi pertumbuhan testes dan pembentukan sel-sel mani (spermatogenesis). Indikasi utama testosteron adalah sebagai terapi penganti pada kekurangan/defisiensi androgen yaitu pada hipogonadisme dan hipopituitarisme.

Gambar. Aksi kerja Testoteron dalam sel

2. Hormon estrogen dan progesteron

Baik estrogen maupun progesteron adalah hormon wanita. Estrogen merupakan hormon steroid kelamin karena memiliki struktur kimia berintikan steroid dan secara fisiologik sebagian besar diproduksi oleh kelenjar endokrin sistem reproduksi. Berdasarkan struktur kimia, estrogen yang digunakan dalam terapi dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu:

a. Zat steroida: Estradiol, Estron dan Estriol, derivat sintetisnya Etiestradiol, Mestranol dan Epimestrol.

b. Zat non-steroida: Dietilstilbestrol, Dienestrol dan Fosfestrol.

3. Hormon kortikosteroid

Hormon kortikosteroid merupakan golongan hormon steroid yang diproduksi di korteks adrenal. Hormon kortikosteroid terlibat dalam sistem fisiologis seperti respon stres, respon kekebalan tubuh dan pengaturan inflamasi, metabolisme karbohidrat, katabolisme protein, kadar elektrolit darah dan perilaku. Sehinga hormon kortikosteroid sering digunakan untuk gejala udem, alergi, rematik dan penyakit lupus baik digunakan sebagai obat tungal atau dikombinasi dengan obat lainya.

Hormon kortikosteroid dibagi dua, antara lain:

1. Glukokortikoid :

kortisol/hidrokortison. Hormon ini mengendalikan karbohidrat, metabolisme protein, dan antinflamasi dengan mencegah pelepasan fosfolipid, menurunkan aksi eosinofil dan mekanisme lainya.

2. Mineralokortikoid :

aldosteron, kortikosteron, desoksikorton. Hormon-hormon ini mempengaruhi metabolisme garam dan air.

4. Hormon tropik dan sintetiknya

Hormon tropik adalah hormon yang disekresikan oleh kelenjar anterior pituitary yang mengatur berbagai aktivitas tubuh. Sedian hormon tropik yang banyak digunakan dalam medis adalah hormon yang mempengaruhi fertilitas (kesuburan) yaitu Clomiphene citrate. Clomifene adalah selective estrogen receptor modulator (SERM), dengan indikasi sebagai berikut :

· Infertilitas (ketidaksuburan/kemandulan) pada pasien wanita dengan amenore (tidak haid), sindroma Stein-Leventhal, dan perdarahan rahim abnormal dimana terjadi ganguan ovulasi.

· Meningkatkan spermatogenesis pada pasien pria dengan oligospermia (jumlah sel mani dalam air mani kurang). Clomifene bekerja dengan menghambat aksi Estrogen pada sel Gonadotrope di kelenjar anterior pituitary. Dengan rendahnya kadar Estrogen, pelepasan hormon FSH (folicle-stimulating hormone) ditingkatkan, yang mempengaruhi laju ovulasi yang lebih tingi dan kehamilan.

5. Obat anabolik dan lainya

Steroid anabolik adalah kelas dari hormon alami atau sintetik yang meningkatkan pertumbuhan dan pembelahan sel, yang ada di beberapa jenis jaringan, khususnya otot dan tulang. Salah satu steroid anabolik adalah Nandrolone yang dibuat secara alami oleh tubuh, walaupun dalam jumlah yang sedikit.

RESEPTOR HORMON

Hormon merupakan mediator kimia yang mengatur aktivitas sel / organ tertentu. Sekresi hormon dikenal secara Endokrin, Parakrin dan Autokrin. Hormon sebelum memulai efek biologiknya harus berikatan dengan reseptor pengenal Spesifiknya. Reseptor hormon bisa terdapat pada permukaan sel (membran plasma) atau pun intraseluler. Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger . Yang merupakan kelompok second messenger adalah senyawa cAMP,cGMP,Ca2+,Fosfoinositol, Lintasan Kinase

Konsentasi hormon dalam cairan ekstrasel sangat rendah berkisar 10^-15 –10^-9. Sel target harus membedakan antara berbagai hormon dengan konsentrasi yang kecil, juga antar hormon dengan molekul lain. Derajad pembeda dilakukan oleh molekul pengenal yangterikat pada sel target disebut Reseptor.Reseptor hormon adalah molekul pengenal spesifik dari sel tempat hormon berikatan sebelum memulai efek biologiknya. Umumnya pengikatan Hormon Reseptor ini bersifat reversibel dan nonkovalen. Reseptor hormon bisa terdapat pada permukaan sel (membran plasma) atau pun intraseluler. Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger (hormon sendiri dianggap sebagai first messenger). Jika hormon sudah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel target, maka peristiwa-peristiwa komunikasi intraseluler dimulai.Hal ini dapat melibatkan reaksi modifikasi seperti fosforilasi dan dapat mempunyai pengaruh pada ekspresi gen dan kadar ion. Peristiwa-peristiwa ini hanya memerlukan dilepaskanya zat-zat pengatur.

a. Struktur Reseptor Hormon

Setiap reseptor hormon mempunyai sedikitnya dua daerah domain fungsional yaitu : 1. Domain pengenal akan mengikat hormon 2. Regio skunder menghasilkan (tranduksi) signal yang merangkaikan pengaturan beberapa fungsi intrasel. Reseptor hormon Steroid dan Thyroid membentuk suatu superfamili yang besar dari faktor transkripsi. Disini termasuk juga reseptor untuk vitamin D dan Asam retinoid.

Reseptor untuk hormon Glukokortikoid mempunyai beberapa domain fungsional yaitu:

1. Regio pengikat hormon dalam bagian terminal karboksil

2. Regio pengikatan DNA yang berdekatan

3. Sedikitnya dua regio yang mengaktifkan transkripsi gen

4. Sedikitnya dua regio yang bertanggung jawab atas translokasi reseptor dari sitoplasma ke nukleus

5. Regio yang mengikat protein renjatan panas tanpa adanya ligand

Hormon estrogen merupakan salah satu hormon steroid kelamin, karena mempunyai struktur kimia berintikan steroid yang secara fisiologik sebagian besar diproduksi oleh kelenjar endokrin sistem produksi wanita. Pria juga memproduksi estrogen tetapi dalam jumlah jauh lebih sedikit, fungsi utamanya berhubungan erat dengan fungsi alat kelamin primer dan sekunder wanita.

Hormon steroid termasuk ikatan hormon hidrogen, yang mempunyai bermacam-macam pengaruh yang khas, tergantung dari perbedaan dalam susunan gugus metal, ikatan rangkap, hidroksi atau kelompok keton. Hormon ini termasuk zat lipofil yang sedikit larut dalam air. Estogen alamiah yang terpenting adalah estradiol (E₂), estron (E₁), dan estriol (E₃). Secara biologis, estradiol adalah yang paling aktif. Perbandingan khasiat biologis dari ketiga hormon tersebut E₂ : E₁ : E₃ = 10 : 5 : 1.

Semua hormon-hormon steroid pada dasarnya memiliki struktur yang sama, hanya saja mempunyai sedikit perbedaan kimiawi yang mengakibatkan terjadinya perbedaan aktivitas biokimiawi. Struktur dasarnya adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren, molekul ini terdiri dari 3 buah cicin dari 6 atom karbon dan sebuah cicin dari 5 atom karbon. Cincin 2 dasar ini ditandai dengan huruf A, B, C, dan D, sedangkan atom karbon diberi angka (gambar 1).^7,8

Gambar 1. Struktur dasar molekul siklopentanolperhidrofenantren (dikutip dari O’Malley B¹⁰ )

Hormon

Gambar 6. Sintesis ovarium, transport dan metabolisme estrogen

KONTRASEPSI HORMONAL

Kontrasepsi hormonal adalah jenis yang paling sering digunakan dan efisien. Umumnya kontrasepsi ini hanya bisa diperoleh dengan resep dokter, karena jika digunakan tanpa resep, bisa memicu reaksi dengan obat-obatan tertentu.

Cara kerja kontrasepsi hormonal

Pada umumnya, kontrasepsi hormonal mengandung hormon estrogen dan progestin. Sekalipun demikian, ada juga kontrasepsi hormonal yang hanya mengandung progestin saja, karena tambahan estrogen ke dalam tubuh meningkatkan risiko terjadinya gangguan kesehatan. Adapun cara kerja kontrasepsi hormonal adalah sebagai berikut:

• Mencegah terjadinya ovulasi, atau proses pelepasan sel telur matang dari indung telur, sehingga tidak terjadi proses pembuahan jika ada sperma yang sampai ke rahim.
• Mencegah pembuahan dengan cara mengubah sifat cairan vagina, sehingga bisa menghambat sperma mencapai rahim. Hal ini berarti tidak akan mencapai sel telur.
• Mencegah embrio hasil pembuahan menempel pada dinding rahim, sehingga embrio tidak bisa berkembang.

Kelompok hormon steroid seperti Estrogen,Progsteron, dan Kortison memberi pengaruh dominan pada transkripsi gen.Hormon ini akan berikatan dengan reseptornya di intrasel dari sel target. Kompleks hormon reseptor berbertindak sebagai sinyal intrasel akan terikat pada pada unsur respon hormon yang barfungsi mengaktivasi proses tanskripsi menyebabkan pembentukan mRNA spesifik.

Gambar. Mekanisme Umum Aksi Hormon Steroid

Menurut penjelasan Prof dr Biran Affandi, SpOG, staf pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FKUI/RSCM, pada dasarnya pil kontrasepsi bekerja dengan tiga cara.

1. Menekan ovulasi dengan cara mengurangi aktivitas indung telur sehingga sel telur tidak bisa matang.

2. Hormon progrestin yang terdapat dalam pil KB akan mencegah penebalan endometrium (lapisan dalam rahim tempat menempelnya sel telur yang siap dibuahi sehingga pembuahan tidak akan terjadi.

3. Mengentalkan lendir di leher uterus (serviks) sehingga sperma tidak bisa menembusnya. "Selain sperma, virus dan bakteri juga tidak bisa masuk sehingga pil KB punya manfaat lain untuk mencegah infeksi penyakit," katanya.

Marvelon

Aksi Dan Farmakologi klinis: Kombinasi kontrasepsi oral bertindak dengan menekan gonadotropin. Meskipun mekanisme utama dari tindakan ini adalah menghambat ovulasi, perubahan lain termasuk perubahan pada lendir leher rahim (yang meningkatkan kesulitan masuk sperma ke dalam rahim) dan endometrium (yang mengurangi kemungkinan implantasi).

Desogestrel, komponen progestogen dari Marvelon, menampilkan aktivitas androgenik rendah dalam kaitannya dengan efek progestogenic dan dapat meningkatkan HDL / LDL ratio dan apoprotein A-1 / rasio B tanpa mempengaruhi HDL2. Seperti kontrasepsi oral lainnya, perubahan ini dalam profil lipid dapat dikaitkan dengan peningkatan trigliserida.

Marvelon

Setiap tablet marvelon mengandung zat aktif desogestrel 0,15 mg dan etinilestradiol 30 microgram. Marvelon merupakan monophasic pill, dimana setiaptabletnya mengandung dosis yg sama. Satu tablet dikonsumsi setiap hari selama 21 hari sehingga terdapat 7 hari tanpa konsumsi pil ini dalam 1 bulan siklusnya. Marvelon merupaka pill kontrasepsi golongan ke-3.Estrogen dapat dibagi dalam dua bentuk yaitu estrogen steroid dan non-steroid. Estrogen steroid dan estrogen non-steroid dibagi lagi menjadi alamiah dan sintetik. Etinil estradiol merupakan estrogen steroid sintetik dimana terdapat penambahan gugus etinil pada C 17 pada estradiol. Tujuan penambahan gugus etinil untuk memperlambat penghancurannya oleh berbagai jenis enzim di dalam hepar.

Gambar Etinil estradiol

ETINIL ESTRADIOL

Pemberian etinil estradiol secara peroral seluruhnya diabsorpsi pada traktus gastrointestinal dengan bioavailabilitasnya 40%. Ikatannya dengan protein plasma terutama dengan albumin. Molekul yang bebas terdistribusi luas pada jaringan oleh karena sifatnya yang lipofilik. Konsentrasi plasma puncak timbul sekitar 2 sampai 3 jam setelah pemberian peroral. Konsentrasi plasma puncak kedua timbul sekitar 12 jam kemudian yang disebabkan oleh sirkulasi enterohepatik. Waktu paruh biologik sekitar 7 jam setelah pemberian dosis terapi oral, dengan fase eliminasi antara 13-27 jam. Metabolisme di hepar dan di jaringan lain lebih lama daripada preparat estrogen alamiah. Oleh karena itu, estrogen sintetik ini masa kerjanya lebih panjang dan dapat diberikan dengan dosis satu kali sehari, sedangkan estrogen alamiah harus diberikan 2-3 kali sehari. Inaktivasi terutama terjadi di hepar dan akan diekskresikan ke empedu kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik. Selama menjalani sirkulasi enterohepatik, hormon ini mengalami degradasi menjadi senyawa yang kurang aktif yaitu estriol dan estron untuk kemudian dikonjugasi dengan asam sulfat atau glukoronat dan akhirnya diekskresi melalui urin dan feses.

Etinil estradiol sangat kuat menstimulasi sex hormone binding globulin (SHBG) di hepar. SHBG memiliki daya ikat yang sangat kuat terhadap dihidrotestosteron sedangkan terhadap estrogen daya ikatnya lemah. Seperti diketahui khasiat biologik suatu hormon tidak hanya tergantung dosis, lama pemberian, resorbsi, metabolisme melainkan juga tergantung dari keberadaan hormon tersebut dalam darah dan dalam sel target. Hanya hormon yang bebas dan tidak terikat oleh protein memiliki khasiat biologik. Etinil estradiol yang terikat oleh sex hormone binding albumin (SHBA) mencapai 98,5% sedangkan yang bebas 1,5%.

Hampir semua sediaan estrogen menunjukkan efek hormonal yang sama, yang berbeda adalah dalam hal potensi estrogenik. Perbedaan ini tergantung jenis obat, lama kerjanya serta rute pemberian. Sedangkan efek samping yang timbul hampir sama. Estradiol yang merupakan estrogen endogen yang paling aktif memiliki afinitas terhadap reseptor estrogen yang kuat, sedangkan metabolitnya estron dan estriol memiliki efek yang lemah terhadap uterus. Potensi estrogenik etinil estradiol hampir 20 kali dari estradiol.

Mekanisme kerja

Seperti hormon steroid lainnya, etinil estradiol bekerja terutama melalui regulasi ekspresi gen. Sebagai hormon yang lipofilik, etinil estradiol mudah berdifusi melalui membran sel untuk berikatan dengan reseptor estrogen yang berada di nukleus. Terdapat 2 jenis reseptor estrogen yaitu reseptor estrogen α dan β. Kedua reseptor estrogen tersebut terdapat pada traktus reproduksi wanita, payudara, hipofisis, hipotalamus, tulang dan hepar dengan distribusi yang berbeda. Pada jaringan uterus dan payudara, reseptor estrogen α lebih banyak diekspresikan daripada reseptor estrogen β. Reseptor tersebut akan berinteraksi dengan nukleotida yang spesifik, sehingga timbul peningkatan transkripsi gen pengatur hormon. Respon jaringan yang timbul bervariasi terhadap aktivasi reseptor tersebut, dimana kedua jenis reseptor berperan dalam regulasi permeabilitas paraseluler. Pada jaringan serviks, etinil estradiol mampu menstimulasi sel sekretorik sehingga terjadi peningkatan jumlah lendir serviks serta kandungan air di dalamnya.

Estrogen telah diketahui meningkatkan sekresi musin dan plasma serviks. Plasma serviks merupakan 80%-90% dari total berat lendir serviks dan diyakini bahwa plasma serviks berasal dari transudasi cairan dari darah ke dalam kanalis servikalis melalui jalur paraseluler. Penelitian dengan menggunakan kultur sel epitel serviks manusia menunjukkan bahwa estrogen meningkatkan permeabilitas paraseluler, selain itu sitoskeleton sel menjadi lebih fleksibel, sel menjadi lebih sensitif terhadap stimulus, dan terjadi pengecilan ukuran sel. Pengecilan ukuran sel ini menyebabkan ruang interseluler menjadi lebar, akibatnya permeabilitas paraseluler meningkat sehingga aliran cairan lebih banyak melalui ruang interseluler dan meningkatkan produksi lendir serviks.

Selain efek langsung etinil estradiol pada kelenjar di serviks, etinil estradiol juga mempunyai efek sentral terhadap penurunan kadar serum testosteron, hal ini diduga bertanggung jawab dalam peningkatan nilai rheologi lendir serviks. Hormon steroid menghasilkan reaksi jaringan yang spesifik karena peran dari reseptor di intraseluler. Mekanisme kerja hormon estrogen diawali oleh difusi hormon estrogen melalui membran sel kemudian berikatan dengan reseptor di sitoplasma, ikatan ini mempunyai afinitas yang tinggi. Kompleks hormon-reseptor ini kemudian ditranslokasi ke inti sel dan berikatan dengan kromatin. Kemudian terjadi proses transkripsi DNA sesuai dengan bagian dari kromatin dan sintesis mRNA. Heterogeneous nuclear RNA yang dihasilkan mengalami proses dengan ATP, terjadi penambahan polyadenylic acid tail sehingga menjadi poly (A) RNA. Kemudian terjadi pemindahan mRNA ke ribosom, dan proses translasi terjadi dimana mRNA berfungsi sebagai cetakan untuk sintesis protein di ribosom.

Salah satu mekanisme kerja yang penting dari hormon estrogen yang berlawanan dengan klomifen sitrat dan progesteron adalah kemampuan estrogen untuk menambah konsentrasi reseptor intraseluler yang disebut proses replenishment. Sedangkan klomifen dan progesteron disisi lain menghambat proses replenishment, sehingga menurunkan konsentrasi reseptor estrogen.

Pengaruh estrogen terhadap aktivitas sekretoris kelenjar hipotalamus dan hipofisis sangat kompleks. Estrogen memperlihatkan efek umpan balik negatif terhadap sekresi FSH dan LH oleh hipofisis dan juga sekresi GnRH dari hipotalamus.

Gambar Mekanisme estradiol berikatan dengan reseptor estrogen

Hubungan Struktur Aktivitas Estradiol

Zat ini merupakan pro-drug yang di dalam hati dirubah menjadi ketodesogestrel (=etonogestrel) aktif dengan masa paruh 25-31 jam. Berdaya antigonadotrop kuat dengan menekan opulasi dan mengentalkan lendir servix. Juga berdaya antiestrogen kuat dan bersifat androgen lemah. Desogestrel terutama digunakan dalam pil antihamil kombinasi dari generasi ketiga.

Estrogen steroid

Estrogen steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan mengandung inti steroid. Contoh : estron estriol, estradiol, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol.

Hubungan struktur-aktivitas

1. Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17β-estradiol. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa 17β-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih besar dibanding estriol.

17β-estradiol mudah dipecah dan menjadfi titik aktif oleh mikkroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diserap diusus dan cepat pula dimetbolisme dihati. Oleh karena itu 17β—estradiol hanya aktif pada pemberian intramuscular, sedang pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara dramatis.

2. Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas menunjukkan bahwa hilangnya atom O yang gterikat pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α, dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktivitas estrogenik.

3. Perluasan cincin B akan menurunkan aktivitas estrogenik secara aktif. D-homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron.

4. Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6, C7, dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D dari estron akan pecah, membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik yang lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.

5. Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat melepaskan estrogenm bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara intramuscular. Contoh bentuk ester dari estradiol antara lain adalah ester 3-benzoat, 3,17-dipropionat, 17-valerat dan ester 17-siklopentilpropionat (sipionat).

6. Bentuk eter estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan aktivitas estrogenik dan memperapanjang masa kerja obat.

Struktur dan aktivitas estrogenik bentuk eter 2-tetrahidropiranil dari estradiol dapat dilihat pada tabel 121.

Dari tabel 121 terlihat bahwa bentuk eter 2-tetrahidropiranil pada posisi 3 dan 17 dari estradiol mempunyai aktivitas estrogenik yang jauh lebih besar dibandingkan estradiol. 3,17-Bis (2-tetrahidrop[iranil)-estradiol, mempunyai aktivitas estrogenik yang lebih rendah dibandingkan estradiol karena senyawa mempounyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan praktistidak larut dalam cairan sel, sehingga tertahan dalam membran biologis dan tidak dapat dibawa oleh cairan sel menuju ke respetor.

7. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambat proses oksidasi estradiol oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan ruang, sehingga pada pemberian secara oral aktivitas estrogenik 17α-etinolestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding aktivitas estradiol., sedang pada pemberian secara intramuscular aktivitasnya sama.

8. Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dari 17α-etinilestradiol akan meningkatkan kelarutan dalam lemak dan memperpanjang masa kerja obat.

Contoh : 17α-etinilestradiol-3-metileter (mestranol), mempunyai masa kerja lebih panjang dibanding 17α-etinil estradiol. Etinil estradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi oral dikombinasi dengan horomon progestin.

17α-etinilestradiol-3-siklopentil eter (kuinestrol), mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi, ditubuh membentuk depo klemudian senyawa induk aktif dilepaskan dengan perlahan-lahan sehingga kuinestrol mempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih 1bulan.

Contoh hormon estrogen steroid :17α-etinilestradiol-3-metileter (mestranol), mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibanding 17α-etinilestradiol.

Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi oral dikombinasi dengan hormon progestin. 17α-etinilestradiol-3-siklopentileter (kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi, ditubuh membentuk depo kemudian senyawa induk aktif dilepaskan dengan perlahan – lahan sehingga kuinestrol mmempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan.

Contoh hormon estrogen steroid :

1. Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran sodium estron sulfat (50 – 60%) dan sodium ekuilin sulfat (20 – 35%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil. Premarin digunakan untuk pengobatan gejala – gejala yang tidak menyenangkan sesudah menopause, osteoporosis dan atropi vaginitis dan uretritis. Doisis oral : 1.25 – 2.5 mg, 1-3 dd, selama 3 minggu perbulan.

2. Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat, valerat, sipionat atau dipropionat dan diberikan secara intramuskular untuk meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral : 0.2 – 0.5 mg 1 – 3 dd. Dosis bentuk ester I.M : ekuivalen dengan 0.22 – 1.5 mg estradiol, - 3 kali per minggu.

3. Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya 15 – 20 kali lebih besar dibanding estradiol. Etinilestradiol digunakan untuk pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi dengan hormon progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0.05 mg 1 – 3 dd.

4. Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Mestranol digunakan sebagai kontrasepsi oral, dikombinasi dengan hormon progestin seperti noretindron. Dosis oral : 0.05 mg/hari.

PHARMACOLOGY OF ESTROGENS

AND GESTAGENS

H. KUHL

Memulihkan kondisi fisiologis siklus ovulasi bukan merupakan hal yang terpenting dalam terapi suatu gangguan hormonal sistem reproduksi, namun yang lebih penting adalah untuk mewujudkan tujuan pengobatan secara optimal. Salah satu gangguan reproduksi hormonal, dapat diterapi dengan hormone estrogen. Pilihan penggunaan hormone estrogen tergantung pada :

· apakah hanya berupa keluhan tertentu (misalnya gejala atrofi) yang harus diobati,

· atau apakah potensi terapi dan pencegahan seluruh terapi hormon pengganti (HRT) akan dieksploitasi,

· pada kondisi apakah perdarahan dapat ditoleransi,

· dan apakah efek samping yang ditimbulkan dapat ditoleransi.

Dalam hal keterbatasan kesehatan tertentu (misalnya gangguan hati, keluhan gastrointestinal, hipertrigliseridemia), metode berbagai alternatif aplikasi membantu untuk memilih terapi yang optimal.

Dalam rangka untuk menilai keuntungan dan kerugian dari berbagai regimen terapi, penting untuk mengetahui farmakokinetik dan metabolisme sediaan yang digunakan. Dengan demikian harus dicatat bahwa ada perbedaan antar-individu yang besar dalam penyerapan dan metabolisme yang menjelaskan variasi individu dalam serum, efek dan efek samping. Adanya perbedaan waktu-terkait di level konsentrasi estrogen setelah pemberian dan akumulasi estrogen atau penurunan selama aplikasi jangka panjang merupakan prasyarat untuk interpretasi yang benar dari analisis hormon.

EFEKTIFITAS Estrogen

Ada banyak estrogen alami dan sintetik yang tersedia di pasaran, semua memiliki variasi dalam hal efektivitas mereka (Gbr. 1). Syarat untuk efek estrogenous kuat adalah mengikat kuat dengan reseptor estrogen (Tabel 1), dimana kompleks yang dihasilkan harus "benar" secara konfigurasi sterik agar tetap terikat dengan elemen steroidsensitive pada DNA untuk waktu yang cukup lama dan untuk memicu efek biologis.

Estrogen memiliki sifat yang khas untuk reseptor estrogen alpha maupun beta, dimana struktur estrogen yang berbeda akan terdapat pada konsentrasi yang berbeda pula pada reseptor estrogen alpha maupun beta. Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa estrogen-estrogen yang relevan kompleks reseptor dapat menimbulkan efek yang berbeda dalam jaringan individu. Sebuah afinitas tinggi saja tidak berarti efek estrogen yang kuat, sebagai contoh menunjukkan anti-estrogen. Selain itu, aplikasi harus mengarah pada konsentrasi cukup tinggi di sel target, yang tergantung terutama pada tingkat serum dan metabolisme lokal di sel.Pada table diatas dijelaskan mengenai perbedaan affinitas ikatan relative (Relative binding affinities /RBA) dari beberapa derivate estrogen terhadap receptor estrogen alpha (ER α) dan reseptor estrogen beta (ER β). Ikatan terkuat untuk reseptor estrogen alpha dimiliki oleh diethylstilbestrol dan ikatan terkuat terhadap reseptor estrogen beta dimiliki oleh struktur 4-hydroxytamoxifen.

Estriol merupakan estrogen lemah, yang, pada dosis normal, hanya memiliki efek proliferasi rendah pada endometrium. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa estriol merupakan estrogen dengan efek jangka pendek, dan meskipun terikat oleh reseptor dengan tingkat asosiasi yang sama seperti estradiol, hanya tetap terikat untuk 1 sampai 4 jam karena disosiasi cepat. estradiol dan estrogen terkonjugasi berbeda dalam pengaruhnya terhadap metabolisme hati (Tabel 2). Equine estrogen terkonjugasi, campuran dari berbagai estrogen konjugat, memiliki efek merangsang sangat kuat pada sintesis protein banyak (misalnya angiotensinogen, SHBG) daripada estradiol, yang terutama disebabkan oleh equilins. Selain itu, oraltreatment memiliki efek yang lebih kuat dari pemberian parenteral karena konsentrasi lokal yang tinggi di hati selama bagian pertama [2]. Dengan demikian, terapi estradiol transdermal adalah lebih baik untuk terapi oral pada pasien yang menderita gangguan fungsi hati parah atau gangguan metabolisme hati, dan estrogen terkonjugasi kuda tidak boleh diberikan. Estriol, di sisi lain, tidak berpengaruh pada hati dengan dosis yang disarankan.

Estradiol dan Ester Estradiol

Pemberian Secara Oral

Ketika pemberian secara oral dilakukan, estradiol (mikronisasi) dimetabolisme menjadi estron, estron sulfat dan estradiol sulfat sebagain besar pada duodenum dan jejunum, dan juga dalam hati. Sehubungan dengan luasnya permukaan mikrokristal, estradiol dalam jumlah yang cukup diabsorbsi secara cepat dan menghindarkan dari metabolisme.

Kondisi yang sama ditemukan pada estradiol valerat, yang mana memisah (melarut/terdistribusi/terhidrolisis) secara cepat setelah pemberian kemudian estradiol dilepaskan. Pada waktu yang singkat setelah pemberian konsentrasi serum estrogen maksimum sekitar 40 pg/ml rata-rata pada hari pertama, meningkat mencapai 80-100 pg/ml setelah pemberian setiap hari. Pada serum konsentrasi estron mencapai 4-6 kali dari estradiol, sedangkan estron sulfat konsentrasinya dapaat mencapai 30-40 kali dari estron. Estradiol juga meningkat meskipun jauh lebih sedikit daripada estron sulfat. Waktu paruh dari estradiol dalam serum adalah sekitar 35 jam, estron sekitar 20 jam dan estradiol sekitar 20 jam dan estron sulfat sekitar 12 jam. Jika dibandingkan dengan estradiol yang dimikronisasi, estron ditemukan lebih sedikit setelah pemebrian pada dosis yang sama dari estradiol valerat, meskipun konsentrasi estradiol sama . Disini artinya adalah valerat memperlambat proses metabolisme pada saluran pencernaan dari estradiol. Kemudian penggunaan dengan pemberian estradiol valerat, estradiol dan metabolitnya terakumulasi dalam serum, sehingga pada hari ke-21 pada serum estradiol dan estron sekitar 50 %, estron sulfat 25 % dan estradiol sulfat 65 % lebih tinggi dari hari pertama (gambar 3)

Perbedaan pada estradiol atau estriol dimana meningkat secara cepat mencapai maksimum dan cepat menurun pada serum diamati setelah pemberian, estradiol mempunyai sifat farmakokinetik khusus. Konsentrasi maksimum estradiol tidak meningkat hingga setelah sekitar 5 jam dan menurun secara bertahap, jadi peningkatan estradiol dapat ditemukan

setelah beberapa jam. Oleh karena itu waktu paruh estradiol lamanya 35 jam. Dengan fakta ini estron, estron sulfat dan estradiol sulfat harus dipandang tidak hanya sebagai metabolit tetapi precursor dari estradiol dan mereka dapat berubah kembali menjadi estradiol (gambar 2). Hubungan ini menjadi jelas ketika konsentrasi estradiol valerat dibandingkan dengan setelah pemeberian estron sulfat (gambar 3). Selama estron dan estron sulfat bersirkulasi dengan konsentrasi yang lebih tinggi, menunjukkan jumlah yang besar, secara hormonal hormone inaktif bertnggungjawab terhadap tingginya konsentrasi estradiol setelah 24 jam dari waktu pemberian. Perbandingan eston terhadap estradiol yang mana sering digunakan sebagai criteria terapi “lebih fisiologis” atau “lebih tidak fisiologis” dengan perbandingan 5 : 1 untuk terapioral, 1 : 1 secara transdermal, 1 : 2 pada waanita muda dan 2 : 1 wanita setelah menopause, tanpa ada hubungan klinik.

Pemberian Transdermal

Pemberian secara transdermal adalah untuk menghindari metabolisme yang kuat pada saluran pencernaan dan selama first pass effect di hati. Ini sangat cocok bagi wanita yang mengalami gangguan pada saluran pencernaan atau gangguan hati. Ada 2 tipe bagian yang mengadung estradiol, yang disebut tempat penimbunan (reservoir) dan bagian matriks.

Tempat Penimbunan mengandung gel alkoholik dengan 2 mg, 4 mg atau 6 mg estradiol. Setelah diberikan estradiol melarut kedalam alcohol berdifusi ke dalam membrane kelapisan tanduk dan selanjutnya menuju kapiler dilapisan dermis. Difusi bergantung pada gradient konsentrasi antara tempat penimbunn dengan kapiler, alcohol berfungsi tidak hanya memfasilitasi proses difusi tetapi juga mengurangi metabolism dari estradiol pada kulit. Sistem ini hanya efisien selama bagian kemudi dan adanya alcohol. Bagian penimbunan tersedia dengan berbagai dosis, dengan tingkat perlepasan 25 μg, 50 μg atau 100 μg perhari sesuai indikasi. Pada penggunaan dengan tingkat perlepasan 50 μg estradiol meningkat secara cepat dan mencapai maksimum 40-60 pg/ml setelah 30 jam. Kemudian akan menurun lagi, mencapai 30 pg/ml setelah 48 jam dan dan paling rendah 72 jam. Ketika digunakan pertama-tama sedikit rendah tetapi keadaan mantap (teady state) kan dicapai dengan jalur yang kedua (matriks). Dengan penggunaan perlepasan 25 μg estradiol mencapai 30-40 pg/ml and dengan 100 μgmencapai 60-110 pg/ml. Dengan penggunaan secara transdermal terdapat fluktuasi yang kuat antar individu dari estradiol dengan range 30 – 60 pg/ml dengan tingkat perlepasan 50 μg dan dari 60 – 100 pg/ml dengan tingkat perlepasan 100 μg. Biasanya penurunan yang kuat pada estradiol terlihat pada hari ketiga, seiring difusi yang lemah karena alcohol berkurang. Sekitar 30 % pada wanita rendah dalam absorbsi.

Pada bagian matriks estradiol terdistribusi pada lapisan yang berisi polimer akril atau vinil asetat dan difusi ke kulit terjadi ketika matriks (dimasukan/diterapkan) yang mempertinggi absorbsi (asam-asam lemak, estes-ester asam lemak, lesitin) akan memfasilitasi penetrasi. Tingkat difusi dari system matriks adalah konstan jadi estradiol mash berkisar 50 % dari nilai maksimum setelah 4 hari (gambar4). Oleh karena itu jalur matriks paling akhir (lama) 7 hari, walaupun beberapa pabrik merekomendasikan penggantian 2 kali seminggu. Sekali jalur matriks digunakan konsentrasi estradiol mencapai maksimum setelah hanya 12 jam, dengan nilai 30-45 pg/ml dengan perlepasan 25 μg , 40-80 pg/ml dengan perlepasan 50 μg dan 90-140 pg/ml dengan perlepasan 100 μg. Terdapat penambahan jalur matriks dengan tingkat perlepasan 37,5 μg dan 75 μg per hari. Pada pengamatan tingkat estradiol lebih tinggi pada petang hari dari pada pagi hari mungkin berkaitan dengan fluktuasi sirkadian pada sirkulasi dikulit.

Pemberian gel akohol-air yang berisi estradiol didaerah abdomen atau lengan atas mengikuti prinsip yang berbeda. Penetrasi hormone sangat cepat hingga gel mongering (dalam 2 menit). Pada lapisan tanduk memiliki aksi sebagai penyimpanan estradiol secara bertahap berdifusi kedalam kapiler dilapisan dermis dan meningkat kesirkulasi

Terdapat 2 perbedaan tipe sediaan. Satu dari mereka mengandung dosis 1,5 mg estradiol dalam 2,5 g gel (0,06 % estradiol) dan selalu diaplikasikan pada daerah yang sama pada kulit. Sebagai hasil lapisan tanduk jenuh dengan estradiol dan konsentrasi estradiol berkorelasi dengan permukaan kulit. Sebagai konsekuensi konsentrasi estradiol meningkat terlihat selama 4 atau 5 hari pertama, hinggA keadaan mantap dicapai. Ketika 1,5 mg estradiol diaplikasikan pada 400 cm² permukaan kulit, pada serum mencapai 70-90 pg/ml. Sediaan lain mengandung 0,1 % estradiol hemihidrat (Kristal air) dan diaplikasikan pada tempat yang berbeda pada kulit. Setelah aplikasi 1,5 g gel dengan 1,5 g estradiol, konsentrasi estradiol meningkat mencapai punck sekitar 30 pg/ml dalam 6 jam. Setelah pengulangan pemberian setiap hari , keadaan mantap dengan konsentrasi estradiol maksimum 80 pg/ml dicapai setelah 4 jam. Disini lapisan tanduk bertindak sebagai tempat penyimpanan, tetapi kulit tidak jenuh dengan estradiol selama tempat aplikasi diganti setiap hari. Oleh karena itu, konsentrasi estradiol tidak berkorelasi dengan permukaan kulit.

Pemberian Subkutan

Di Negara Inggris dan Amerika, Pellet dari Kristal estradiol dapat dilakukan pengimplantasian secara subkutan. Yang mana pelepasan hormone sama dengan periode penggunaan beberapa bulan. Dengan pellet 100 mg estradiol, konsentrasi estradiol mencapai 150-250 pg/ml dimana akan menurun secara lambat sampai mencapai 50 pg/ml setelah 12 bulan. Oleh karena itu akumulasi estradiol harus diharapkan setelah pengulangan implantasi. Telah dilaporkaan sindrom defisiensi estrogen yang terjadi antara 3 – 16 minggu setelah implantasi 50 atau 100 mg estradiol dilakukan, meskipun konsentrasi estradiol mencapai range 400-1000 pg/ml. Itu mungkin merupakan peningkatan konsentrasi estradiol yang ekstrim yang disebabkan oleh desensitasi, jadi akan dimulai dengan pengurangan estradiol yang menyebabkan badan akan menjadi panas.

Pemberian Intramuskuler

Injeksi IM dari ester estradiol (mikrokristal) sebagai tempat penyimpanan primer pada tempat injeksi atau tempat penyimpanan sekunder dalamjaringan lemak, ester akan dilepaskan secara bertahap dan memecah menjadi estradiol di hati. Efek penyimpanan adalah semua yang menandai, lebih lipofiliknya asam lemak yang dikandungnya. Setelah injeksi 4 mg estradiol valerat, konsentrasi maksimum mencapai sekitar 400 pg/ml dalam 2 hari dan akan menurun secara bertahap mencapai 150 pg/ml setelah 10 hari. Jika pada kondisi yang lain, yang lebih lipofilik estradiol cipionat (estradiol siklopentil propionate) kadar puncak estradiol 340 pg/ml adalah lebih rendah., tetapi meningkat dan terakhir berkurangnya lebih lama dari pada setelah injeksi dengan estradiol valerat.

Pemberian intravaginal

Setelah Pemberian secara intravaginal 0,5 mg estradiol, absorbsinya baik dan tingkat metabolism rendah terhadap estradiol sekitar 900 mg, dengan kata lain 10-20 kali lebih tinggi setelah pemeberian secara oral. Tetapi menurun lagi secara cepat. Dengan lebih memperhatikan konsentrasi serum dari estron, estron sulfat dan estradiol sulfat, tidak ada perbedaan antara pemberian secara intravaginal dan secara oral. Maka, pemberian secara topical dari estrogen pada dosis yang cukup tidak hanya memiiki efek terapi local yang kuat, tetapi juga memiliki efek terapi sistemik dengan efektifitas lebih tinggi dari pada pemberian secara oral pada dosis yang sama. Ketika ring vaginal digunakan yang mengandung 4 % estradiol dalam matriks silicon elastomer, secara bertahap melepaskan 100-200 μg perhari, konsentrasi estradiol dapat mencapai 85 pg/ml.

Dengan Pembatasan semata-mata terhadap efek topical pada lapisan epitel vagina hanya memunginkan jika estradiol digunakan tablet 25 μg, konsentrasi estradiol sedikit naik mencapai 50 pg/ml hanya pada hari pertama, tetapi setelah 14 hari penggunaan efek sistemik tidak lebih lama dari yang diharapkan. Ini mungkin berkaitan dengan kenyataan bahwa pada mulainya terapi local pada atropik epitel vagina mempunyai hampir tidak memiliki metabolit tetapi dengan peningkatan proliferasi dan normalisasi menginaktivasi sejumlah besar estradiol yang diabsorbsi. Efek sistemik dapat dihindari dengan vaginal ring yang mengandung 2 mg estradiol pada inti cekung dan melepaskan hanya 7,4 μg estradiol perhari. Ring terakhir untuk periode aplikasi 85 hari.

Pemakaian Intranasal

Pemberian secara intranasal estradiol dibantu dengan larutan semprot mengandung estradiol berikatan dengan β-metil siklodekstrin menghasilkan peningkatan estradiol untuk waktu yang pendek 10-30 menit yang berhubungan dengan absorbs yang cepat pada mukosa vaskuler rongga hidung diikuti dengan kecepatan yang sama pada pengurangan sekitar 10 % dari kadar puncak setelah 2 jam. Dengan dosis harian 300 μg estradiol cukup efektif pada 80 % wanita, kadar puncak pada serum mencapai 1150 pg/ml kemudian menurun lagi 150 pg/ml alam 2 jam. Keefektian terapi dari metode ini membuktikan fluktuasi harian yang besar tidak penting untuk harus menekan efek yang tidak diinginkan, dan distribusi konsentrasi estradiol tidak harus mempunyai manfaat tertentu.

Pemberian Sublingual

Berhubungan dengan absorbsi yang cepat dan metabolisme yang rendah, pemberian estradiol secara sublingual akan memberikan konsentrasi seperti pada pemberian bolus estradiol. Konsentrasi maksimum estradiol sekitar 300 pg/ml dan estron mencapai 60 pg/ml dalam satu jam dari pemberian secara sublingual tablet 0,25 mg estradiol yang termikronisasi. Ini diikuti dengan penurunan estrogen yang cepat. Setelah pemberian secara sublingual dari 1 mg estradiol, konsentrasi puncak dari estradiol dapat mencapai 450 pg/ml.

KONJUGAT ESTROGEN

Asam sulfat dan ester asam glukuronat dari estrogen yang larut dalam air dan tersebar dalam konsentrasi yang tinggi khususnya sulfat, secara umum merujuk pada estrogen terkonjugasi atau konjugat estrogen. Konjugasi estrogen yang digunakan untuk menggantikan pengobatan dengan estrogen sulfat tersedia dalam bentuk garamnya. Di Amerika NaCl diganti dengan piperazin dengan basa organik yang kuat. Estradiol hanya meningkatkan serum secara lambat pada pengobatan pertama, nilainya mencapai 50 pg/ml selama 12 jam. Pada pengobatan selanjutnya, peningkatan dalam estradiol yang dapat diamati rata-rata sampai 100p pg/ml.

Estriol dalam Sediaan oral

Kebanyakan estriol dimetabolisme cepat dalam usus. Sehingga tanpa modifikasi, hanya 1-2 % yang sampai pada sirkulasi.

Estriol sediaan vaginal

Sediaan vaginal dapat meningkatkan level estriol 10-20 kali lebih tinggi daripada sediaan oral. Rata-rata tingkatan estriol dan efek sistemik yang serupa dengan terapi 0,5 mg estriol dengan 10 mg secara oral. Tapi secara vaginal 0,5 mg estriol maksimal tingkatan serum 100-160 pg/ml dapat tercapai 1-2 jam.

STRUKTUR DAN POLA HORMONAL GESTAGEN

Satu – satunya indikasi untuk penggunaan gestagen pada HRT adalah untuk mengurangi resiko karsinoma endometrial, sehingga penambahan gestagen tidak diperlukan untuk wanita setelah histerektomi. Pengecualiannya adalah pada gangguan benigna payudara, sindrom Reynaud, (dahulu) cycle-related epilepsy dan osteoporosis, dimana penambahan gestagen dapat memiliki efek yang menguntungkan. Dengan memperhatikan efeknya terhadap tulang, norethisteron adalah satu – satunya gestagen yang memperlihatkan efek yang signifikan. Pada pasien dimana estrogen dikontraindikasikan, hot flushes seringkali dapat diperbaiki dengan turunan progesteron dengan dosis yang mencukupi. Golongan gestagen juga meliputi tibolone, turunan nortestoteron yang efektif terhadap climacetric complaint dan sesuai untuk pencegahan osteoporosis.

Karena gestagen progesteron alami diinaktifkan dengan cepat oleh reduksi dari gugus karbonil pada atom C3 dan C20 dan ikatan ganda (double bond) antara C4 dan C5, gestagen sintetik yang telah dikembangkan daat dimetabolisme lebih lambat dan dapat diberikan secara oral pada dosis yang rendah. Kami membedakan antara turunan progesteron dan turunan nortestoteron (gambar. 6). Dikarenakan asalnya, dua jenis gestagen memiliki pola aksi hormonal yang berbeda. Dengan pengecualian dienogest, turunan nortestosteron memiliki sifat androgenik yang lemah, tetapi kombinasi suatu estrogen yang efektif , hal ini tidak memiliki relevansi klinik. Kombinasi tersebut juga memiliki efek yang lebih kuat pada berbagai parameter hepatik, beberapa diantaranya dianggap menguntungkan, yang lainnya kurang menguntungkan. Progesteron dan turunan progesteron memiliki efek glukokortikoid yang lemah yang mungkin penting dalam kaitannya dengan resiko kardiovaskular. Efek yang paling penting dari golongan gestagen adalah efek anti-estrogenik dan efek diferensiasi (differentiating) yang kuat pada endometrium, yang menghambat proliferase yang diakibatkan oleh estrogen. Efek anti-estrogenik dapat juga diamati pada mukus serviks dan epitel vagina, sementara itu efek anti estrogenik cenderung meningkatkan efek proliferatif estrogen dalam jaringan kelenjar mammary. Dengan pengecualian pada didrogesteron, golongan gestagen memiliki efek sentral, golongan tersebut mengurangi sekresi gonadotropin dan meningkatkan temperatur basal. Perbedaan pola hormonal gestagen adalah berdasarkan pada kemampuan pengikatannya pada andogen, glukokortikoid reseptor mineral kortikoid, dimana terdapat perbedaan yang berkaitan dengan afinitas pengikatan dan efek dari hasil (Tabel 4).

PROGESTERON

Pada fase luteal, progesteron mencapai konsentrasi serum antara 10 dan 25 µg/ml. Progesteron merupakan antagonis aldosteron yang efektif, tetapi efek ini dikompensasi oleh peningkatan kadar aldosteron. Progesteron juga tersedia dalam bentuk micronized untuk pemberian oral, dan sesuai untuk pasien dengan resiko yang tinggi (contohnya, dengan gangguan hati yang berat). Dengan melihat penggunaanya pad wanita dengan gangguan kardiovaskular, sejumlah issue masih tetap tidak terjawabkan.

Dalam sirkulasi, 17% progesteron terikat pada CBG dn 80% pada albumin. Karena metabolisme yang kuat, waktu paruhnya 6 (t½α) dan 42 (t½β) menit adalah sangat pendek. Untuk itu, dibutuhkan pemberian dosis harian oral dan vagina 200 – 300 mg. Dengan melihat metabolit yang dihasilkan dan konsentrasi serumnya, ada perbedaan individu. Metabolit inaktif yang paling penting progesteron adalah pregnanediol, yang dieliminasi terutama sebagai konjugat.

Pemberian Oral

Pada terapi oral dengan progesteron, metabolit dengan efek sedatif dapat dihasilkan. Untuk itu, disarankan pemberian pada malam hari. Mengikuti pemberian 200 mg, kadar maksimum progesteron 10 – 20 ng/ml dicapai setelah 3 – 4 jam. Pada beberapa wanita efek sedatif, dari cincin A-metabolit reduksi (A-reduced metabolite) 5α- dan 5β-pregnanolon, terhitung 25 – 50% efek gestagen dari progesteron, dan 11-deoksikortikosteron (DOC), yang merupakan suatu mineral kortikoid kuat yang dapat mengkompensasi efek anti – aldosteron dari progesteron. Karena pertimbangan perbedaan antar individu, hanya sebagian pasien dipengaruhi oleh efek samping ini.

Pemberian Vagina

Pada pengobatan vagina dengan progesteron, pemberian pada malam hari disarankan untuk alasan praktis. Dalam waktu 5 jam pemberian vagina 400 mg, kadar maksimum progesteron sekitar 16 ng/ml dicapai, sedangkan berbagai metabolit hanya diproduksi dalam kadar yang kecil. Setelah pemberian 45 dan 90 mg gel dengan 4% atau 8% progesteron, gestagen alami dilepaskan sangat seragam dan dengan perlahan – lahan (delay), sehingga pemberian 2 kali seminggu sudah mencukupi. Dengan demikian, tampaknya ada hubungan langsung antara jaringan vagina dan endometrium (efek lintas pertama uterin) (uterrine first-pass effect).

DERIVAT PROGESTERON

Pada derivat progesteron, rangka steroid telah dimodifikasi dengan memasukkan suatu metil atau klorio (chlorio) disubstitusi pada C6 dan gugus estil atau metil pada C17α, sehingga reaksi reduksi secara kuat dihambat dan keefektivan jauh meningkat. Derivat progesteron biasanya diberikan secara oral, tetapi sediaan depot yang mengandung medroksiprogesteron asetat atau hidroksiprogesteron kaproat untuk injeksi intramuskular juga tersedia.

Medroxyprogesterone acetate

Medroksiprogesteron asetat diberikan secara oral pada dosis 5 atau 10 mg perhari, atau sebagai sediaan depot mikrokristalin (injeksi 150 mg tiap 3 bulan). Gestagen memiliki sifat androgenik lemah dan efek glukokortikoid yang rendah. Bioavailabilitasnya 100% dan kadar serum maksimum dari medroksiprogesteron asetat 4 – 5 ng/ml dicapai 1 – 2 jam setelah pemberian dosis 5 mg. Dalam serum, medroksiprogesteron asetat hanya terikat pada albumin. Waktu paruh adalah 2.2 (t ½α) dan 33 (t ½β) jam. Langkah inaktivasi yang paling penting adalah reaksi hidroksilasi pada C6β dan C21.

Chlormadinone Acetate

Pada dosis 1 atau 2 mg, klormadinon asetat memiliki bioavailabilitas hampir 100%. Kadar serum maksimum klormadinon asetat sekitar 4 ng/ml dicapai antara 1 dan 2 jam setelah pemberian 4 mg. Dalam serum, klormadinon asetat hanya terikat pada albumin, dengan afinitas yang lemah. Klormadinon asetat memiliki sifat anti-androgenik ringan yang mirip sekitar 30% dengan sifat androgenik siproteron asetat. Mengingat konsentrasi yang agak rendah dan afinitas pengikatan yang rendah, relevansi klinik masih diragukan. Senyawa ini disimpan dalam jaringan lemak dan dihilangkan dengan sangat lambat, dengan waktu paruh 2.4 (t½α) dan 89 (t½β) jam. Tahap inaktivasi yang paling penting adalah reaksi reduksi dari gugus 3-oxo, dimana ikatan rangkap (duble bond) dipertahankan, dan reaksi hidroksilasi. 3β-hidroksiklormadinon asetat memiliki 70% efek anti – androgenik dari klormadinon asetat.

Cyproterone Acetate

Bila diberikan secara oral pada dosis 1 – 2 mg, siproteron asetat memiliki bioavailabilitas hampir 100%. Siproteron asetat memiliki efek anti-androgenik yang agak kuat dan efek glukokortikoid. Untuk pengobatan gejala androgenik, seringkali diperlukan dosis yang lebih tinggi. Mengikuti pemberian 2 mg, kadar serum siproteron asetat meningkat hingga sekitar 11 ng/ml, dimana 93% terikat pada albumin. Siproteron asetat disimpan dalam jaringan lemak dan dieliminasi dengan sangat lambat, dengan waktu paruh 2 – 8 (t½α) dan 60 (t½β) jam. Pemberian perhari dengan dosis yang lebih tinggi dapat menghasilkan akumulasi dan efek depot. Tahap metabolit yang paling penting adalah reaksi hidroksilasi dan de-asetilisasi, sedangkan ikatan rangkap C4 dipertahankan (double bond). Dari metabolit, 15β-hidroksisiproteron asetat memiliki efektivitas anti-androgenik, tetapi hanya 10% efek gestagen dari siproteron asetat.

Medrogestone

Medrogeston berbeda dari derivat progesteron lainnya yaitu memiliki gugus metil menggantikan gugus asetil pada C17α. Bioavailabilitasnya sekitar 100% dan mengikuti pemberian 10 mg medrogeston konsentrasi serum 10 – 15 ng/ml dicapai. Waktu paruhnya adalah 4 (t½α) dan 36 (t½β) jam. Dalam serum, medrogeston terikat terutama pada albumin. Tahap metabolisme yang paling penting adalah reaksi hidroksilasi. Data pengikatannya pada berbagai reseptor steroid tidak tersedia, untuk itu memungkinkan efek samping yang tidak dapat diperkirakan (Tabel 4).

Dydrogesteronen

Didrogesteron disebut retroprogesteron dimana cincin A dan B tidak berada pada plane yang sama seperti cincinC dan D, dan konfigurasi sterik berbeda dari konfigurasi sterik steroid lainnya. Hal ini mungkin merupakan alasan mengapa tidak ada efek sentral, contohnya, tidak ada sifat penghambatan gonadotropin (gonadotropin – inhibiting), thermo-genetic dan sifat sedasi. Karena struktur sterik yang tidak biasa, gugus 3-karbonil dan ikatan rangkap C4 tidak tereduksi. Meskipun demikian, waktu paruhnya pendek, sehingga dosis yang diperlukan adalah 10 – 20 mg. Tahap metabolisasi yang paling penting adalah reaksi reduksi dari gugus 20-karbonil dan reaksi hidroksilasi. Diluar dari afinitas pengikatan pada reseptor progesteron, tidak ada data yang tersedia terhadap pengikatan pada reseptor steroid lainnya (Tabel 4).

NORTESTOSTERONE DERIVATIF

Sifat androgenik ringan dari turunan nortestosterone yang merupakan derivat dari 19-nortestosterone (nandrolone), biasanya tanpa arti klinis yang penting, karena gestagens diterapkan pada dosis yang cukup rendah dan dalam kombinasi dengan estrogen. Seperti anabolik agen nandrolone, pengurangan ikatan rangkap C4 menurun daripada peningkatan efek androgenik seperti yang terlihat pada dihidrotestosteron. Sebuah patch dengan norethisterone asetat tersedia untuk substitusi transdermal.

Norethisterone dan Norethisterone Asetat

Karena asetat norethisterone dihidrolisis untuk norethisterone di saluran gastrointestinal dan dalam hati segera setelah pemberian, farmakokinetik dan farmakodinamik dari dua zat cukup mirip. Norethisterone tidak memiliki glukokortikoid atau anti-mineralokortikoid efek, dan sifat androgenik ringan tidak efektif pada dosis 0,5 mg atau 1 mg, jika dikombinasikan dengan estrogen. Ketika diberikan secara oral, bioavailabilitasnya adalah antara 50 dan 77%. Setelah pemberian 1 mg, tingkat norethisterone dari 5-10 ng / ml diukur. Dalam serum, 36% dari norethisterone berikatan dengan SHBG dan 61% berikatan dengan albumin. Waktu paruhnya adalah 2.5 (t1/2α) dan 8 (t1/2β) jam. Tahap metabolisme yang paling penting adalah pengurangan dari kelompok 3-okso dan ikatan ganda dalam cincin A.

Bagian kecil dari norethisterone (0,35%) adalah aromatis dalam jaringan lemak, namun
etinil estradiol dihasilkan setelah pemberian 1 mg norethisterone biasanya dekat dengan atau dibawah deteksi batas dan - di hadapan level estradiol tinggi - tanpa data klinis yang relevan[29]. Pada dosis yang lebih tinggi, misalnya 5 mg atau 10 mg, ditemukan bahwa konsentrasi etinil estradiol mirip dengan yang setelah pemberian penghambat ovulasi [30].
Setelah pemberian Norethisterone asetat 0,25 mg secara transdermal, konsentrasi norethisterone meningkat hingga 0,5-1 ng / ml dalam waktu 2 hari, dan kemudian menurun hingga sekitar separuhnya saat perubahan berikutnya (setiap 3.5 hari).

Levonorgestrel dan DL-Norgestrel

DL-norgestrel adalah racemate dan terdiri dari bagian yang sama antara gestagen levonorgestrel yang kuat dan hormon dextronorgestrel yang tidak efektif. Oleh karena itu, hanya 0,25 mg levonorgestrel yang efektif ketika 0,5 mg DL-norgestrel diberikan. Karena sifat androgenik ringan, levonorgestrel harus diberikan pada dosis serendah mungkin. bioavailabilitasnya hampir 100%. Setelah pemberian 0,125mg levonorgestrel, Tingkat Levonorgestrel sekitar 3,5 ng / ml tercapai. Dalam serum, 48% dari levonorgestrel terikat SHBG dan 50% dengan albumin. Waktu paruhnya adalah 1 (t1/2α) dan 24 (t1/2β) jam. Tahap metabolik yang paling penting adalah pengurangan dari kelompok 3-okso dan C4 ikatan rangkap. Ketika sebuah alat kontrasepsi yang mengandung levonorgestrel diberikan, 20 mg levonorgestrel yang dilepas setiap hari.

Konsentrasi local gestagen di endometrium yang tinggi, yang menyebabkan atrofi endometrium selama pengobatan estrogen. Sejak tingkat serum levonorgestrel sangat rendah pada 0,1-0,2 ng / ml, efek sistemiknya hampir tidak terlihat.

Dienogest

Dienogest berbeda dari derivate nortestosterone lain yaitu merupakan kelompok cyanomethyl pada C17α dari kelompok etinil (Gbr. 6). Dienogest ini lebih memiliki efek antiandrogenic dibanding efek androgen, setara dengan sekitar 40% efek cyproterone asetat. Dalam serum, dienogest tidak berikatan dengan SHBG atau CBG; 90% nya terikat albumin. Dengan demikian, dienogest dalam serum setelah pemberian 2 mg mencapai nilai yang sangat tinggi sekitar 50 ng / ml, yang menurun lagi dengan waktu paruh yang cukup singkat yaitu 9 jam (t1/2β). Tahap metabolic yang paling penting adalah pengurangan kelompok 3-okso, reaksi hidroksilasi, dan konversi kelompok siano menjadi hidroksi atau kelompok asam karbonat. Dienogest juga aromatisasi pada tingkatan yang sangat kecil.

Tibolone

Tibolone adalah turunan 7α-metil yang merupakan norethynodrel gestagen tua, dan sepertinya
zat ini adalah sebuah prodrug. Sementara norethynodrel dikonversi menjadi norethisterone setelah pemberian, Tibolone dikonversi menjadi norethisterone 7α-metil (Gbr. 6).

Tibolone memiliki efek androgen ringan dan ditandai efek estrogenic sama seperti norethynodrel. Efek estrogenik diperkirakan oleh produsen terjadi karena metabolit 3α-dan 3β- hidroksi Tibolone, yang memiliki afinitas yang rendah untuk mengikat reseptor estrogen. Karena tingkat serum kedua metabolit tidak diketahui dan harus diasumsikan bahwa sebagian besar adalah dalam bentuk konjugat tidak efektif, maka signifikansi klinisnya diragukan. Karena norethynodrel dan norethisterone beraromatisasi ke tingkat minor, hal itu tidak dapat dikecualikan bahwa Tibolone dan norethisterone 7α-metil yang dihasilkan juga diubah menjadi estrogen efektif. Tibolone tidak memiliki glukokortikoid atau efek anti mineralokortikoid, dan tidak ada atau sangat sedikit proliferatif pada endometrium. Setelah pemberian dari 2,5 mg, Tibolone yang tidak dimodifikasi mencapai kadar serum maksimum sekitar 1 ng / ml. Dalam serum, Tibolone dan metabolitnya hanya terikat dengan albumin saja. Waktu paruh (t1/2β) nya adalah 45 jam. Inaktivasi terutama disebabkan oleh reaksi hidroksilasi. Meskipun kelompok 7α-metil menghambat pengurangan ikatan rangkap pada C4, hal ini tidak menghambat aromatisasi seperti yang ditunjukkan dalam contoh 7α-metil nortestosterone [31].

Nuvaring

NuvaRing adalah nama dagang untuk sebuah kombinasi hormonal kontrasepsi ring vaginayang diproduksi oleh Merck (dahulu Schering-Plough , sebelumnya Organon ) yang tersedia dengan resep. Ini adalah plastik fleksibel ( etilena-vinil asetat kopolimer) cincin yang melepaskan dosis rendah dari progestin dan estrogen lebih dari 3 minggu.

NuvaRing pertama kali disetujui di Belanda pada tanggal 14 Februari 2001, maka dengan semua 14 negara lain maka di Uni Eropa pada tanggal 12 Juni 2001,, dan di Amerika Serikat oleh Food and Drug Administration (FDA) pada 3 Oktober 2001 . NuvaRing pertama kali dipasarkan di Amerika Serikat pada bulan Juli 2002 , diikuti oleh beberapa negara di Eropa pada akhir tahun 2002. Pada bulan Maret 2007, Organon mengumumkan peluncuran pasar NuvaRing di Australia, sehingga jumlah negara mana NuvaRing tersedia untuk 32.NuvaRing saat ini digunakan oleh sekitar 1,5 juta wanita di seluruh dunia.

Penggunaan

Menyetujui NuvaRing rejimen saat ini menetapkan penyisipan cincin ke dalam vagina selama periode tiga minggu, maka penghapusan cincin untuk satu minggu, di mana pengguna akan mengalami periode menstruasi . Minggu istirahat dengan NuvaRing adalah sebanding dengan plasebo minggu untuk kombinasi pil kontrasepsi oral ("pil KB"), dan efek kontrasepsi dipertahankan selama periode ini. Extended menggunakan regimen (7-minggu, kuartalan, atau tahunan) yang melibatkan back-to kembali penggunaan (2, 4, atau 17) cincin telah dipelajari dalam uji klinis, tetapi saat ini tidak disetujui.

Penyisipan dari cincin adalah sebanding dengan penyisipan lain cincin vagina . Otot-otot vagina keep NuvaRing aman di tempat, bahkan selama latihan atau jenis kelamin. Perempuan dapat memeriksa cincin kontrasepsi periodik dengan jari mereka. Dalam kasus yang jarang terjadi, NuvaRing mungkin akan jatuh selama hubungan seksual, sementara mengejan saat buang air besar, atau saat mengeluarkan tampon.

Dalam kasus pengusiran disengaja, pabrikan merekomendasikan bilasan ring dengan air dingin sebelum memasukkan kembali. kemanjuran kontrasepsi tidak dikurangi jika yang berdering adalah dihilangkan atau sengaja dikeluarkan dan dibiarkan di luar vagina kurang dari tiga jam.Selama minggu satu dan dua dari setiap siklus, jika yang berdering adalah keluar dari vagina selama lebih dari tiga jam terus menerus, kemanjuran kontrasepsi bisa dikurangi. Jika hal ini terjadi, pabrikan merekomendasikan bahwa metode cadangan kontrasepsi digunakan sampai cincin itu telah digunakan secara terus menerus selama beberapa hari berikutnya tujuh.

NuvaRing tidak boleh digunakan saat menyusui. Hormon dapat lolos ke bayi melalui susu, dan dapat menurunkan produksi susu.

Manfaat

Manfaat cincin meliputi:

§ sekali-a-bulan yang dikelola sendiri menawarkan kemudahan penggunaan, kemudahan penggunaan dan privasi (sebagian besar pengguna dan mitra paling tidak merasa cincin itu, dan mereka yang melakukan, paling tidak keberatan untuk itu)

§ paparan estrogen lebih rendah dibandingkan dengan kombinasi pil kontrasepsi oral ataukontrasepsi patch Ortho Evra.

§ rendah insiden efek samping estrogenik seperti mual dan nyeri payudara

§ rendah insiden perdarahan yang tidak teratur meskipun dosis estrogen yang lebih rendah

Efek samping

The NuvaRing, ditunjukkan dengan penggaris untuk skala

Dalam dua penelitian besar, selama jangka waktu satu tahun, 15,1% pengguna NuvaRing dihentikan karena efek samping. Device-kejadian buruk terkait (sensasi benda asing, masalah seksual, atau pengusiran) adalah efek samping yang paling sering dilaporkan yang mengakibatkan penghentian (sebesar 2,5% dari pengguna). terkait peristiwa-Device merugikan dilaporkan setidaknya sekali selama studi periode satu tahun sebesar 4,4% dari pengguna NuvaRing.

Efek-efek samping yang paling umum dilaporkan oleh 5 sampai 14% dari 2501 wanita yang menggunakan NuvaRing dalam lima uji klinis: vaginitis (14,1%), sakit kepala (9,8%), infeksi saluran pernafasan atas (8,0%), Infeksi Ragi, leukorrhea ( 5,8%), sinusitis (5,7%), mual (5,2%), dan berat badan (4,9%). NuvaRing adalah berat netral. Informasi tambahan efek samping disediakan dalam penuh informasi resep NuvaRing.

NuvaRing memiliki kontraindikasi kardiovaskular terkait dengan kontrasepsi oral kombinasi, seperti stroke dan serangan jantung. Risiko ini telah terbukti jauh lebih besar jika dikombinasikan dengan faktor risiko lain seperti merokok, operasi baru-baru ini, riwayat penyakit kardiovaskuler, atau usia tua.

Di luar risiko yang terkait dengan kontrasepsi oral kombinasi, NuvaRing merupakan kontraindikasi untuk risiko penggumpalan darah yang spesifik untuk kelas NuvaRing tentang kontrasepsi. NuvaRing berisi hormon etonogestrel , aktif metabolit dari prodrug desogestrel . Hal ini membuat NuvaRing kontrasepsi generasi ketiga. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel dapat meningkatkan risiko pembekuan darah ( trombosis vena ) 1,5 sampai 2,4 kali risiko kontrasepsi oral generasi kedua. generasi oral kontrasepsi-Kedua tidak mengandung desogestrel . studi skala besar NuvaRing belum dilakukan untuk menentukan apakah risiko NuvaRing adalah lebih besar atau lebih kecil dari kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel. Hormon yang dilepaskan terus menerus dari NuvaRing, sehingga dan total puncak estrogen dan progestin dosis secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrasepsi oral kombinasi , tapi apa efek ini terhadap risiko pembekuan darah belum didirikan.

Mekanisme kerja

Seperti semua kontrasepsi hormonal kombinasi, NuvaRing bekerja terutama dengan mencegah ovulasi. Mekanisme sekunder dari tindakan adalah penghambatan penetrasi sperma dengan perubahan lendir serviks. kontrasepsi hormonal juga memiliki efek pada endometrium yang secara teoritis dapat mempengaruhi implantasi, namun tidak ada bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa pencegahan implantasi sebenarnya hasil dari penggunaan mereka. NuvaRing tidak boleh digunakan jika seorang wanita hamil. Namun ada ada salahnya diketahui oleh wanita, selama kehamilan, atau janin jika NuvaRing sengaja digunakan selama kehamilan.

NuvaRing memberikan 120 mg dari etonogestrel (progestin) dan 15 mg dari etinil estradiol (estrogen suatu) setiap hari digunakan.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono dan Soekardjo, B., 1995. Kimia Medisinal. Airlangga University Press. Surabaya.

Mutschler, E., 1991. Dinamika Obat. Penerbit ITB Bandung. Bandung.

O’Malley B, Straat CA. Yen Jaffe. Reproductive endocrinology, 3^th ed, Philadelpia: WB Saunders Company, 1991, 156-168